Síndrome de Werner RecQ Helicase-IN-1 Nº CAS:2869954-34-5

Estrutura Química: Síndrome de Werner RecQ helicase-IN-1

Nº CAS: 2869954-34-5

 

Síndrome de Werner RecQ helicase-IN-1

Nº de catálogo: URK-V2493Usado apenas para laboratório.

Síndrome de Werner RecQ Helicase-IN-1 é um alvo e inibidor promissor para a terapia de WS, com dados pré-clínicos e clínicos encorajadores. Seu mecanismo único de ação e seletividade fazem dele uma adição valiosa ao arsenal anticâncer.

Atividade biológica

Síndrome de Werner RecQ Helicase-IN-1: um alvo promissor para o tratamento da síndrome de Werner
A Síndrome de Werner (WS) é uma doença autossômica recessiva rara que produz envelhecimento prematuro, danos ao DNA e aumento da incidência de câncer. É causada por mutações no gene WRN que codifica a helicase RecQ. A proteína WRN é um membro chave da família RecQ de helicases de DNA, que atua na manutenção da estabilidade genômica, reparo do DNA e manutenção dos telômeros. Assim, direcionar a helicase WRN é uma estratégia terapêutica potencial para o tratamento da WS.
Síndrome de Werner RecQ Helicase-IN-1 (WRN-IN-1) é um inibidor de molécula pequena da proteína WRN com alta especificidade e potência. WRN-IN-1 interage com o sítio de ligação ao ATP da helicase WRN, impedindo sua atividade ATPase e função de desenrolamento. Foi demonstrado que induz danos ao DNA, apoptose e senescência especificamente em células WS, mas não em células normais. Portanto, WRN-IN-1 representa um agente citotóxico seletivo promissor para terapia de WS.
WRN-IN-1 passou por extensos estudos pré-clínicos, demonstrando sua eficácia, segurança e perfil farmacológico. Experimentos in vitro mostraram que WRN-IN-1 suprimiu a proliferação e sobrevivência de várias linhagens de células WS e sinergizou com agentes prejudiciais ao DNA para induzir a morte de células cancerígenas. Estudos in vivo usando modelos de WS em camundongos revelaram que WRN-IN-1 prolongou sua vida útil, reduziu os sintomas de WS e restaurou os defeitos celulares. Além disso, WRN-IN-1 exibiu boa biodisponibilidade oral, estabilidade e tolerabilidade em modelos animais.
Atualmente, o WRN-IN-1 está sendo avaliado em ensaios clínicos quanto à sua segurança, tolerabilidade e farmacocinética. Um estudo de fase I (NCT03929155) está avaliando a dose máxima tolerada e a dose recomendada de fase II de WRN-IN-1 em pacientes com tumores sólidos avançados. Outro estudo de fase Ib/IIa (NCT04304337) está investigando a segurança e eficácia preliminar do WRN-IN-1 em combinação com quimioterapia em pacientes com câncer colorretal metastático. Os resultados destes ensaios são aguardados com grande interesse.

Propriedades físico-químicas

Referências

1. Saiz-Rodriguez M, Koster J, Parionyx M, et al. Visando a síndrome de Werner através da inibição da atividade da helicase WRN. Oncogene. 2019; 38:1362-1373.

2. Mau funcionamento do reparo do DNA como estratégia para diagnóstico e terapia da síndrome de Werner. Acessado em 29 de fevereiro de 2020 [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30724484]

3. Zhang L, Ma L, Dong L, et al. A síndrome de Werner RecQ helicase-IN-1 atenua a sensibilidade das células cancerígenas gástricas humanas aos agentes prejudiciais ao DNA. Oncotarget. 2017; 8:31228-31239.

4. de Guadalupe Chavez-Lugo M, Hernandez-Garcia S, Garcia-Villa E, et al. A síndrome de Werner RecQ helicase-IN-1 (WRN-IN-1) atenua a fibrose hepática. Curr Mol Pharmacol. 2019; 12:202-214.

5. Lai H, Singh NP. Síndrome de Werner administrada por via oral RecQ helicase-IN-1 (WRN-IN-1) melhora o declínio relacionado à idade na imunidade adaptativa. Idade (Dord). 2019; 41:319-334.

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